一、EGFR突变概述
EGFR（表皮生长因子受体）突变是NSCLC最常见的驱动基因改变，在亚洲人群肺腺癌中突变率达40%-50%。常见突变类型包括：
- 19外显子缺失（19del）：约占45%-50%，对TKI反应好
- 21外显子L858R点突变：约占40%-45%
- 少见突变：G719X、L861Q、S768I等（约10%），对二代TKI（阿法替尼）反应较好
- 20外显子插入突变（20ins）：约占4%-10%，对传统TKI耐药，有专门药物（莫博赛替尼、舒沃替尼）
二、一线治疗（2025版CSCO指南）
1. 三代EGFR-TKI（I级推荐，优选）
| 药物 | 关键研究 | 中位PFS | 中位OS | 备注 |
|---|
| 奥希替尼 | FLAURA | 18.9个月 | 38.6个月 | 标准一线，脑转移疗效好 |
| 阿美替尼 | AENEAS | 19.3个月 | 未成熟 | 国产三代，2025年获批辅助和巩固治疗 |
| 伏美替尼（贝福替尼） | FURLONG | 20.8个月 | 未成熟 | 国产三代，2024年NMPA批准一线 |
三代TKI已成为EGFR敏感突变晚期NSCLC的标准一线治疗，相比一代TKI显著延长PFS和OS，且颅内疗效优异。
2. 奥希替尼联合化疗（I级推荐）
基于FLAURA2研究，2024年6月NMPA批准奥希替尼联合培美曲塞和铂类化疗用于EGFR敏感突变一线治疗：
- 中位PFS：25.5个月（vs 奥希替尼单药16.7个月，HR=0.62，P<0.0001）
- 2026年CSCO公布中国人群亚组OS数据，获益趋势与全球一致
- 适用于肿瘤负荷大、脑转移、预后差的患者
3. 一代/二代TKI（II级推荐）
- 吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼：一代TKI，中位PFS约9-11个月
- 阿法替尼：二代TKI，对少见突变（G719X、L861Q、S768I）疗效较好，LUX-Lung 3/6研究
- 达可替尼：二代TKI，ARCHER 1050研究中位PFS 14.7个月，OS 34.1个月
4. EGFR 20外显子插入突变
- 舒沃替尼：2023年NMPA批准，国产首款EGFR 20ins抑制剂，ORR约60%
- 莫博赛替尼：FDA批准，ORR约28%
- 化疗±免疫：无靶向药时的标准治疗
三、辅助治疗
1. 奥希替尼（ADAURA研究）
- 适应证：IB-IIIA期EGFR敏感突变NSCLC术后辅助治疗
- 方案：奥希替尼80mg qd，持续3年
- 疗效：II-IIIA期DFS HR=0.23（降低77%复发风险）；2025年ASCO最终OS数据：II-IIIA期5年OS率88% vs 78%（HR=0.66，P=0.0003），IB-IIIA期OS HR=0.71
- 2025版CSCO指南：I级推荐
2. 阿美替尼
- 2025年5月NMPA批准用于EGFR敏感突变II~IIIB期NSCLC辅助治疗
- 基于AENEAS辅助研究，DFS显著获益
- 2025版CSCO指南I级推荐
四、局部晚期（III期）巩固治疗
1. 奥希替尼（LAURA研究）
- 适应证：不可切除III期EGFR敏感突变NSCLC，放化疗后未进展
- 疗效：中位PFS 26.1个月 vs 安慰剂7.0个月（HR=0.44，P<0.0001）；颅内PFS HR=0.36
- 2025版CSCO指南：I级推荐
2. 阿美替尼
- 2025年3月NMPA批准用于EGFR敏感突变III期不可切除NSCLC根治性放化疗后巩固治疗
- 2025版CSCO指南I级推荐
五、耐药后治疗
EGFR-TKI耐药后应再次活检（组织或液体活检）明确耐药机制，常见耐药机制包括：
- EGFR T790M突变：一代/二代TKI耐药后约50%出现，三代TKI可克服
- EGFR C797S突变：三代TKI耐药后约10%-25%出现
- MET扩增：约15%-20%，可联合MET抑制剂
- HER2扩增：约5%-10%
- 组织学转化：小细胞转化约5%-10%
- 其他：BRAF融合、KRAS突变、PIK3CA突变等
2025版CSCO指南耐药后推荐：
| 推荐级别 | 方案 | 依据 |
|---|
| I级推荐 | 依沃西单抗（PD-1/VEGF双抗）+化疗 | HARMONi-2研究，PFS 8.2个月 vs 化疗5.5个月 |
| I级推荐 | 培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗+信迪利单抗（四药联合） | ORIENT-31研究，PFS显著改善 |
| II级推荐 | 芦康沙妥珠单抗（TROP2 ADC） | 首个CSCO推荐的TROP2 ADC，用于EGFR耐药后 |
| II级推荐 | 埃万妥单抗（EGFR/MET双抗）+化疗 | MARIPOSA-2研究 |
| II级推荐 | 化疗±抗血管生成 | 标准方案 |
| III级推荐 | HER3-DXd（Patritumab deruxtecan） | HER3 ADC，研究中 |
注意：2025版CSCO指南去除了索托拉西布（Sotorasib）在EGFR耐药后的推荐。
六、脑转移的治疗
- 三代TKI（奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼）颅内穿透性好，是EGFR突变脑转移的首选
- 奥希替尼颅内ORR约70%-90%，可延迟或避免全脑放疗
- 有症状或占位效应明显的脑转移需联合SRS或手术
- 脑膜转移：奥希替尼脉冲疗法或大剂量方案可尝试
七、不良反应管理
- 皮疹：最常见，外用激素、抗生素，严重时减量或停药
- 腹泻：洛哌丁胺对症，严重时补液和减量
- 肝毒性：定期监测肝功能，必要时保肝或停药
- 间质性肺炎：罕见但严重，发生率约1%-3%，一旦发生立即停药并激素治疗
- 心脏毒性：奥希替尼可能引起QT延长，定期监测心电图
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