5. LIBRETTO-001 — 塞普替尼（Selpercatinib）
最终安全性和疗效分析（含OS） | I/II期开放标签研究 | JCO 2025发表最终数据
药物
塞普替尼 Selpercatinib（Retevmo）
给药方案
160mg bid 口服（I期剂量递增后确定）
试验设计
| 项目 | 经治队列 | 初治队列 |
|---|
| 研究设计 | 开放标签、多中心、I期剂量递增+II期扩展 |
| 样本量 | 247例 | 69例 |
| 既往治疗 | 既往接受过含铂化疗 | 未接受过全身治疗 |
| 给药剂量 | 160mg 每日两次口服（II期推荐剂量） |
| 治疗周期 | 持续至疾病进展或不可耐受毒性 |
| 主要终点 | 独立审查委员会（IRC）确认ORR |
| 次要终点 | DOR、PFS、OS、颅内ORR、安全性 |
入选标准（生物标志物要求）
- 局部晚期或转移性NSCLC，经检测确认RET基因融合阳性
- 融合伴侣类型不限（最常见为KIF5B-RET，CCDC6-RET等）
- ECOG PS 0~2分
- 允许纳入无症状或经治疗稳定的脑转移患者（包括未治疗的小体积脑转移）
- 经治队列要求既往接受过至少一线含铂化疗
关键疗效结果（最终分析，中位随访约40~43个月）
经治患者（n=247）：
ORR：61%（95% CI 55~67）
mDOR：31.6个月（中位随访~38个月）
mPFS：26.2个月（95% CI 19.2~33.3，中位随访~40个月）
mOS：47.6个月（95% CI 37.1~NE，中位随访~43个月）
初治患者（n=69）：
ORR：84%（95% CI 73~92）
mDOR：20.3个月
mPFS：22.0个月（95% CI 16.5~24.9）
mOS：未达到（95% CI 37.8~NE）
2年OS率：约69%
亚组分析
| 亚组 | 经治疗效 | 初治疗效 |
|---|
| 总体 | ORR 61%，mPFS 26.2月 | ORR 84%，mPFS 22.0月 |
| KIF5B-RET融合 | 缓解率一致 | 缓解率一致 |
| CCDC6-RET融合 | 缓解率一致 | 缓解率一致 |
| 既往免疫治疗 | 疗效不受既往IO影响 | — |
| 年龄、性别 | 各亚组疗效一致 | 各亚组疗效一致 |
脑转移疗效
颅内ORR：在基线合并可测量脑转移的患者中，颅内ORR高达85%，CR率约27%
颅内活性：塞普替尼具有良好的血脑屏障穿透性，是脑转移患者的优选药物
安全性
常见AE（任何级别）：肝酶升高（ALT/AST）、口干、高血压、腹泻、疲劳、水肿
≥3级AE：ALT升高、AST升高、高血压
剂量调整：肝酶升高是导致剂量中断/减量的常见原因
治疗相关死亡：罕见
特别关注：用药期间需定期监测肝功能和血压；RET抑制剂类效应包括口干（可对症处理）
临床意义
LIBRETTO-001是RET融合阳性NSCLC的注册关键性研究，最终分析显示经治患者mOS接近48个月、mPFS超过26个月，这一数据在少见靶点领域极为出色。初治ORR 84%和强大的颅内活性确立了塞普替尼作为RET融合NSCLC标准一线治疗的地位。后续LIBRETTO-431 III期研究进一步确证了一线治疗的优越性。
数据来源：Drilon B et al. JCO 2025 (PMID: 39983053). LIBRETTO-001 final analysis. Retevmo HCP prescribing information.