6. LIBRETTO-431 — 塞普替尼一线 vs 化疗±免疫
全球III期随机对照研究 | 首个靶向药击败PD-1+化疗的III期证据 | NEJM 2024发表
给药方案
塞普替尼160mg bid vs 培美曲塞+铂类±帕博利珠单抗
试验设计
| 项目 | 塞普替尼组 | 对照组（化疗±免疫） |
|---|
| 研究设计 | 全球、多中心、随机、开放标签III期研究（NCT04194944） |
| 随机化 | 1:1随机分组 |
| 样本量 | 约126例 | 约124例 |
| 分层因素 | 是否合并脑转移、ECOG PS（0 vs 1） |
| 治疗方案 | 塞普替尼160mg bid口服 | 培美曲塞+卡铂/顺铂 ± 帕博利珠单抗200mg q3w |
| 治疗周期 | 持续至进展/不可耐受 | 化疗4~6周期后培美曲塞±帕博利珠单抗维持 |
| 主要终点 | IRC评估PFS |
| 次要终点 | OS、ORR、颅内PFS、安全性 |
入选标准（生物标志物要求）
- 初治的局部晚期或转移性非鳞NSCLC
- 经检测确认RET基因融合阳性
- 不适合接受根治性治疗
- ECOG PS 0~1分
- 允许纳入基线脑转移患者
- 对照组中帕博利珠单抗的使用由研究者决定
关键疗效结果
中位随访约19个月时：
mPFS（ITT人群）：塞普替尼 24.8个月（95% CI 17.3~NE） vs 对照组 11.2个月（95% CI 8.8~16.8）
HR：0.48（95% CI 0.33~0.70），P<0.001——疾病进展或死亡风险降低52%
与化疗+帕博利珠单抗亚组比较：HR 0.46（95% CI 0.33~0.70），P<0.001
东亚亚组：mPFS 未达到 vs 11.1个月，HR 0.38（95% CI 0.22~0.67）
亚组分析
| 亚组 | PFS HR（塞普替尼 vs 对照） | 备注 |
|---|
| ITT总体人群 | HR 0.48 | P<0.001 |
| 化疗+帕博利珠单抗亚组 | HR 0.46 | 靶向药击败IO+化疗 |
| 东亚人群 | HR 0.38 | 获益更显著 |
| 合并脑转移 | 获益一致 | 颅内疗效优势明显 |
| 吸烟状态 | 获益一致 | 无论吸烟史 |
脑转移疗效
颅内PFS：塞普替尼组显著优于对照组
颅内ORR：在合并脑转移患者中显示出强大的颅内控制率
临床意义：RET融合NSCLC脑转移发生率高，塞普替尼的颅内穿透性是其重要优势
安全性
塞普替尼组常见AE：肝酶升高、口干、高血压、腹泻、水肿
≥3级AE：ALT/AST升高、高血压
对照组AE：化疗相关骨髓抑制、恶心、乏力；加用帕博利珠单抗后免疫相关AE增加
安全性结论：塞普替尼耐受性良好，较化疗±免疫组的毒性谱更优，无化疗相关骨髓抑制
临床意义
LIBRETTO-431是RET融合NSCLC首个III期随机对照研究，也是首个在III期中证实靶向治疗优于化疗+PD-1抑制剂联合方案的少见靶点研究。PFS HR 0.48的结果直接确立了塞普替尼作为RET融合NSCLC一线标准治疗的地位，证明对于RET融合这类"特殊吸烟型"肺癌，靶向治疗远优于免疫治疗。这也再次强调了常规基因检测在晚期NSCLC中的重要性。
数据来源：Rothschild SI et al. NEJM 2024. LIBRETTO-431. East Asia subgroup: PMC12445561. Chemoimmunotherapy outcomes brief report: PMID 42431264.