11. CodeBreaK 100 — 索托雷塞（Sotorasib）II期队列
2年长期随访分析 | II期单臂研究 | 首个KRAS G12C抑制剂获批的关键研究
药物
索托雷塞 Sotorasib（Lumakras）
试验设计
| 项目 | 内容 |
|---|
| 研究设计 | 全球多中心、开放标签、单臂II期研究（NCT03600883） |
| 样本量 | 126例KRAS G12C突变NSCLC患者接受治疗，124例基线有可测量病灶 |
| 既往治疗 | 既往接受过至少一线含铂化疗和/或免疫检查点抑制剂治疗后进展 |
| 给药剂量 | 索托雷塞960mg每日一次口服 |
| 治疗周期 | 持续至疾病进展或不可耐受毒性 |
| 主要终点 | BICR根据RECIST v1.1评估确认ORR |
| 次要终点 | DOR、PFS、OS、DCR、安全性 |
入选标准（生物标志物要求）
- 局部晚期或转移性NSCLC，经中心实验室确认KRAS G12C突变
- 既往接受过至少一线全身治疗（含铂化疗和/或免疫治疗）后进展
- ECOG PS 0~1分
- 允许纳入稳定的脑转移患者
关键疗效结果（2年长期随访）
ORR（BICR）：37.1%（95% CI 28.6~46.2），其中CR 5例，PR 65例
DCR：80.6%（95% CI 72.6~87.2）
mPFS：6.3个月（95% CI 5.3~8.2）
mOS：12.5个月（95% CI 10.0~17.8）
2年OS率：32.5%（约33%）
中位起效时间：1.4个月
亚组分析
| 亚组 | 疗效特征 |
|---|
| 总体 | ORR 37.1%，mPFS 6.3个月，mOS 12.5个月 |
| 既往免疫治疗 | 缓解率一致，不受既往IO影响 |
| 既往化疗 | 缓解率一致 |
| PD-L1表达水平 | 各PD-L1亚组均可见缓解 |
| KRAS G12C共突变（STK11/KEAP1等） | 分子标志物分析显示不同共突变谱疗效有差异 |
脑转移疗效
在纳入的脑转移患者中观察到一定的颅内抗肿瘤活性，但索托雷塞的血脑屏障穿透性有限，颅内数据不如后续药物突出。
安全性
常见TRAE（任何级别）：腹泻、肝酶升高（ALT/AST）、恶心、疲劳
≥3级TRAE：ALT升高、AST升高、腹泻
导致停药的TRAE：约7.1%
特别关注——肝毒性：用药期间需定期监测肝功能；KRAS G12C抑制剂类效应包括肝酶升高
ILD：罕见，但有报道
临床意义
CodeBreaK 100是全球首个证实KRAS G12C抑制剂在晚期NSCLC中临床获益的II期研究，打破了KRAS"不可成药"的历史。ORR约37%、mOS约12.5个月、2年OS率约33%的数据，在当时为经治KRAS G12C突变NSCLC患者提供了首个靶向治疗选择。该研究直接促成了FDA加速批准索托雷塞上市。
数据来源：Skoulidis F et al. NEJM 2021;384:2371-2381. 2-year analysis: JCO 2022 (PMID: 36327252). Amgen press release April 2022.