13. KRYSTAL-1 — 阿达格拉西（Adagrasib）
I/II期多队列研究 | FDA 2022年加速批准 | KRYSTAL-12确证III期成功
药物
阿达格拉西 Adagrasib（Krazati）
试验设计
| 项目 | 内容 |
|---|
| 研究设计 | 多中心、开放标签、I期剂量递增+II期扩展（NCT03785249） |
| 样本量 | KRAS G12C突变NSCLC约116例可评估疗效 |
| 患者人群 | 既往接受过全身治疗的KRAS G12C突变NSCLC |
| 给药剂量 | 阿达格拉西600mg每日两次口服（II期推荐剂量） |
| 治疗周期 | 持续至疾病进展或不可耐受毒性 |
| 主要终点 | BICR评估ORR |
| 次要终点 | DOR、PFS、OS、颅内ORR、安全性 |
入选标准（生物标志物要求）
- 局部晚期或转移性KRAS G12C突变NSCLC
- 既往接受过至少一线含铂化疗和/或免疫治疗
- ECOG PS 0~1分
- 特别纳入脑转移患者（包括未治疗的活动性脑转移）
关键疗效结果
ORR：约42.9%~43%
mPFS：6.5个月
mOS：12.6个月
颅内活性：在合并脑转移患者中观察到明确的颅内缓解（颅内ORR约30%以上）
亚组分析
| 亚组 | 疗效特征 |
|---|
| 总体 | ORR 43%，mPFS 6.5个月，mOS 12.6个月 |
| 既往免疫治疗 | 缓解率一致 |
| KRAS G12C共突变 | 不同共突变谱疗效有差异 |
| 脑转移患者 | 阿达格拉西具有血脑屏障穿透性 |
脑转移疗效
颅内ORR：在合并可测量脑转移的患者中观察到颅内缓解
特点：阿达格拉西具有中枢神经系统穿透性，脑转移患者是其相对优势人群
安全性
常见TRAE（任何级别）：腹泻（62.9%）、恶心（62.1%）、呕吐（47.4%）、疲劳（40.5%）、肝酶升高（27%+）
≥3级TRAE：肝酶升高、腹泻、恶心
特别关注：胃肠道毒性（腹泻、恶心、呕吐）是阿达格拉西的突出不良反应，需提前止吐止泻处理
肝毒性：需定期监测肝功能
确证性研究 KRYSTAL-12
KRYSTAL-12（III期，阿达格拉西 vs 多西他赛）达到主要终点：mPFS 5.5 vs 3.8个月，HR 0.58（95% CI 0.45~0.76），ORR 32% vs 17%，中位DoR 8.3个月。该确证性研究支持阿达格拉西的临床定位。
临床意义
KRYSTAL-1是阿达格拉西的注册关键性研究，2022年12月获FDA加速批准用于经治KRAS G12C突变NSCLC。阿达格拉西的特点包括：每日两次给药、较好的颅内穿透性、以及与索托雷塞相当的全身疗效。KRYSTAL-12确证研究进一步验证了其PFS获益。
数据来源：Hallmeyer D et al. NEJM 2022. FDA accelerated approval Dec 2022. KRYSTAL-12: BMS press release March 2024. Krazati HCP info.